科学家揭示G蛋白选择调控机制(2)

虽然与Gs和Gi结合时，GCGR形成的G蛋白结合口袋大小相似，但其与两种G蛋白的相互作用模式差异巨大。GCGR与Gs相互作用界面的面积是其与Gi作用界面的两倍，使得该受体与Gs的亲合力高于Gi，这为GCGR主要通过Gs进行信号转导提供了结构基础。此外，研究发现，在这两个复合物结构中，受体分子胞内侧环区（ICL）存在较大的构象差异，三个胞内环（ICL1-3）在与不同G蛋白结合时发挥着不同的作用。其中，第二胞内环（ICL2）的构象差异最为显著，该区域与Gs紧密结合；而受体与Gi结合时，ICL2向受体一侧偏移，仅与Gi形成微弱的相互作用。

该合作攻关团队综合利用氨基酸突变、G蛋白激活和细胞信号转导等研究手段，针对GCGR与G蛋白作用界面上的数十个关键氨基酸进行检测，研究它们对Gs和Gi活化的影响。实验结果表明，GCGR的ICL2和第七跨膜螺旋与第八螺旋之间的连接区域对于识别Gs蛋白发挥关键作用，而受体的另外两个胞内环（ICL1和ICL3）和G蛋白结合口袋内的疏水氨基酸则对于结合Gi蛋白至关重要。

研究人员表示，这是首次在一种GPCR分子中明确不同类型G蛋白的识别关键区域，对于深入研究G蛋白的选择性调控机制意义重大。此外，这些发现为偏向性配体药物的设计提供了重要依据：通过选择性抑制其中一种效应蛋白的活化，有效降低药物副作用，将推动抗2型糖尿病药物的研发。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aaz5346

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